sulfonamid

Siapa menyangka bahwa obat antibakteri pertama di dunia ternyata berasal dari senyawa yang mulanya digunakan sebagai zat pewarna?

Pada tahun 1932, Gerhard Domagk menemukan bahwa sebuah zat pewarna merah ternyata mampu melindungi tikus dan kelinci terhadap dosis letal stafilokokus. Zat tersebut adalah Prontosil yang merupakan turunan darisulfanilamid (p- aminobenzenesulphonamide) yang telah berhasil disintesis oleh seorang ahlikimia, Paul Gelmo pada 1908. Royston M Roberts dalam bukunya Serendipity memasukkan kisah penemuan sulfanamid sebagai salah satu ketidaksengajaan dalam penemuan bidang sains. Diketahui kemudian ternyata Prontosil dimetabolisme di dalam tubuh menjadi sulfanilamid (  para-aminophenylsulfonamide), sebuah molekul yang lebih sederhana dan tak  berwarna. Ternyata molekul Prontosil terdiri dari dua bagian, triaminobenzen, yang memberi warna merah, dan  p-aminobenzen sulfonamid, yang kemudian dikenal dengan nama sulfanilamid, yang merupakan komponen aktif yang memiliki efek terapeutik. Penggunaan obat sulfa sangat pesat pada masa Perang Dunia kedua. Pada saat itu,setiap prajurit Amerika dilengkapi kotak P3K yang berisi bubuk sulfa dan perban untuk merawat luka. Mereka diajari untuk menaburkan bubuk sulfa segera pada setiap luka terbuka untuk mencegah infeksi. Seperti diungkap Domagk pada pidato Nobelnya, tentara Amerikakehilangan 8,25 % dari prajurit yang terluka hingga meninggal dunia pada Perang Dunia pertama. Setelah sulfonamid digunakan pada Perang Dunia kedua, hanya 4,5 % yangmeninggal akibat luka. Kisah sukses sulfonamid antara lain dalam perannya melawanmeningitis epidemica , hasil penelitian menunjukkan bahwa 90-95% pasien yang menderita meningitis epidemicadapat pulih dengan pemberian oral sulfonamid. Pada tentara Amerika, jumlah kasus fatal prajurit yang menderitameningitis epidemica turun dari 39,2 % pada Perang Dunia pertama menjadi 3% pada Perang Dunia kedua karena peran sulfonamid. Seperti diulas di pubs.acs.org, senyawa

Prontosil sebenarnya adalah sulfamidochrysoidine, yang dinamai Prontosil Rubrum, karena warna merahnya. Senyawa in pertama disintesis oleh Paul Gelmo dan patennya berakhir sebelum penemuan Domagk, sehingga ketika itu banyak pabrik farmasi berlomba-lomba memproduksi obat sulfa karena patennya telah berakhir. Diperkirakan lebih dari 5,000 turunan senyawa dihasilkan namunhanya sekitar 20 senyawa yang memiliki nilai medis. Misalnya sulfapiridin, untuk mengobati pneumonia; sulfatiazol, digunakan untuk pneumonia dan infeksi stafilokokus; sulfadiazin,untuk mengobati infeksi pneumonokokus dan streptokokus, dan sulfaguanidin untuk mengobati disentri.

Sulfonamid adalah kemoterapeutik yang pertama digunakan secara sistemik untuk  pengobatan dan pencegahan penyakit infeksi pada manusia. Penggunaan sulfonamidekemudian terdesak oleh antibiuotik. Pertengahan tahun 1970 penemuan kegunaan sedian kombinasi trimetoprim dan sulfametoksazol meningkatkan kembali penggunaan sulfonamide untuk pengobatan penyakit infeksi tertentu.Selain sebagai kemoterapeutika, senyawa- senyawa sulfonamide juga digunakansebagai diuretika dan antiodiabetika oral. Perkembangan sejarah, pada tahun 1935, Domank telah menemukan bahwa suatu zat warna merah, prontosil rubrum, bersifat bakterisid in vivo tetapi inektif  in vitro. Ternyata zat ini dalam tubuh dipecah menjadi sulfanilamide yang juga aktif in vitro.

Berdasarkan penemuan ini kemudian disintesa sulfapiridin yaitu obat pertamayang digunakan secara sistemis untuk pengobatan radang paru (1937). Dalam waktu singkatobat ini diganti oleh sulfathiazole (Cobazol ) yang kurang toksik (1939), disusul pula oleh sulfaniazin , sulfmetoksazole, dan turunan-turunan lainnya yang lebih aman lagi. Setelahdiintroduksi derivate - derivat yang sukar resorbsinya dari usus (sulfaguanidin dan lain ain) akhirnya disintesa sulfa dengan efek panjang, antara lain sulfadimetoksil (Madribon), sulfametoksipiridazine (Laderkyn) dan sulfalen 

A.    Tata nama dan Klasifikasi

a.      Tata nama

·         Nama umum : sulfonamid

·         Turunan para aminobenzensulfonamid/ sulfonamida

Gugus fungsi sulfonamida dituliskan -S(=O)2-NH2, sebuah gugus sulfonat yang berikatan dengan amina. Senyawa sulfonamida adalah senyawa yang mengandung gugus tersebut. Beberapa sulfonamida dimungkinkan diturunkan dari asam sulfonat dengan menggantikan gugus hidroksil dengan gugus amina

b.      Klasifikasi

1.  Berdasarkan lamanya masa kerja

Berdasarkan masa kerjanya sulfonamida sistemik dibagi menjadi 3 kelompok yaitu sulfonamida dengan masa kerja pendek, sulfonamida dengan masa kerja sedang, sulfonamida dengan masa kerja panjang.

a.       Sulfonamida dengan masa kerja pendek; Waktu paruh lebih kecil dari 10 jam. Contoh: sulfetidol, sulfamerazin, sulfametazin, sulfatiazol, sulfasomidin dan sulfaksasol.

b.      Saulfonamida dengan masa kerja sedang; waktu paroh 10 – 24 jam
Contoh: sulfadiazin, sulfametoksasol dan sulfafenazo

c.        Sulfonamida dengan masa kerja panjang; waktu paroh lebih besar 24 jam
Contoh: sulfadoksin, sulfalen, sulfametoksipiridazin dan sulfametoksidiazin.

2.    Berdasarkan kecepatan absorpsi dan ekskresinya, sulfonamid dibagi dalam empat golongan besar:

a.       Sulfonamid dengan ekskresi cepat, antara lain sulfadiazin dan sulfisoksazol

b.      Sulfonamid yang hanya diabsorpsi sedikit bila diberikan per oral dan karena itu kerjanya dalam lumen usus, antara lain sulfasalazin

c.        Sulfonamid yang terutama digunakan untuk pembrian topikal, antara lain sulfasetamid, mafenid, dan Ag-sulfadiazin

d.      Sulfonamid dengan masa kerja panjang,seperti sulfadoksin, absorpsinya cepat dan ekskresinya lambat.

                         

B.     Mekanisme Aksi

Mekanisme kerjanya berdasarkan pencegahan sintesis (dihidro)folat dalam kuman dengan cara antagonis saingan dengan PABA, suatu asam yang diperlukan untuk biosintesis koenzim asam dihidropteroat dalam tubuh bakteri atau protozoa. Karena strukturnya mirip asam para aminobenzoat (PABA), sulfonamida berkompetisi dengan subsrat ini dalam proses biosintesis asam dihidropteroat, sehingga melindungi sintesis asam folat dan pembentukan karbonnya yang membawa kofaktor. Secara kimiawi sulfonamide merupakan analog-analog dari asam p-aminobenzoat (PABA, H2N-C6H4-COOH). Banyak jenis bakteri yang membutuhkan asam folat untuk membangun asam intinya DNA dan RNA. Asam ini dibentuk sendiri dari bahan pangkal PABA (= para-aminobenzoic acid) yang terdapat di mana-mana dalam tubuh manusia. Bakteri salah menggunakan sulfa sebagai bahan untuk mensintesa asam folatnya sehingga DNA/RNA tidak terbentuk lagi dan pertumbuhan bakteri terhenti

Manusia dan beberapa jenis bakteri (misal Streptooccus faecalis dan Enterococci lainnya) tidak membuat asam folat sendiri tetapi menerimanya dalam bentuk jadi dari bahan makanan, sehingga tidak mengalami gangguan pada metabolismenya. Dalam nanah terdapat banyak PABA maka sulfonamida tidak dapat bekerja di lingkungan ini. Begitu pula sulfa tidak boleh diberikan serentak dengan obat-obat lain yang rumusnya mirip PABA, misal prokain, prokain-penisilin, benzokain, PAS, dan sebagainya.

C.    Hubungan struktur dan aktifitas

1.      Gugus amino primer aromatik sangat penting untuk aktivitas karena banyak modifikasi pada gugus tersebut ternyata menghilangkan aktivitas antibakteri. Contoh : metabolit - asetalasi tidak aktif sebagai antibakteri. Oleh karena itu gugus amino harus tidak tersubtitusi ( R’=H) atau mengandung subtituen yang mudah dihilangkan pada in vivo

2.      Bentuk yang aktif sebagai antibakteri adalah bentuk garam -terionisasi (- monosubtitusi), sedangkan -disubtitusi tidak aktif sebagai antibakteri .

3.      Penggantian cincin benzen denagan sistem cincin yang lain dan pemasukan substituen  lain pada cincin benzen akan menurunkan atau menghilangkan aktivitas.

4.      Penggantian gugus dengan  senyawa tetap aktif sebagai antibakteri. Penggantian dengan CONH- akan menurunkan aktivitas.

5.        Dari studi hubungan nilai Pka turunan sulfonamid dengan aktivitas antibakteri secara in vivo, Bell dan Roblin mendapatkan bahwa aktifitas antibakteri yang cukup tinggi ditunjukan oleh turunan sulfonamid yang mempunyai nilai pKa antara 6,0-7,4 dan terlihat bahwa aktifitas maksimal dicapai oleh senyawa yang mempunyai nilai pKa mendekati pH fisiologis.

pH = pKa +log [HA]/[]

bila sulfonamid terdisosiasi 50% atau [HA]=[], maka pH=pKa. Hal ini menunjukan bahwa untuk aktifitas antibakteri diperlukan bentuk yang tidak terionisasi pada pH fisiologis dan mudah larut dalam lemak sehingga mudah menembus dinding sel bakteri. Oleh karena itu, untuk mencapai aktivitas optimal senyawa harus mempunyai pKa yang memberikan keseimbangan antara aktivitas dan kemampuan penetrasi membran. Hal ini dapat tercapai bila jumlah obat yang yang terionisasi dan tidak terinisasi sama.

6.        Ada hubungan antara aktivitas antibakteri turunan sulfonamid dengan sifat lipofil (log P) dan elektronik (○ dan pKa).

D.    Produk Tunggal dan Kombinasi serta Aksinya

Senyawa sulfonamida adalah senyawa yang mengandung gugus sulfonat yang berikatan dengan amina dan biasa dituliskan -S(=O)2-NH2. Beberapa sulfonamida dimungkinkan diturunkan dari asam sulfonat dengan menggantikan gugus hidroksil dengan gugus amina.Sulfonamid merupakan kristal putih yang umumnya sukar larut dalam air, tetapi garam natriumnya mudah larut. Variasi radikal R pada gugus amida (-SO2NHR) dan substitusi gugus amino (NH2) menyebabkan perubahan sifat fisik, kimia dan daya antibaktreri sulfonamida.

Sulfonamid adalah contoh obat yang beraksi sebagai antimetabolit dan menganggu sintesis asam folik dengan menghambat sintesis asam dihidropteroik yang merupakan langkah awal dalam sintesis asam folik untuk berbagai mikroorganisme.

Sulfonamid biasa digunakan sebagai obat tunggal maupun dengan cara kombinasi dengan obat lain. Obat-obat yang biasa digunakan baik dalam pengunaan tunggal maupun kombinasi ialah:

a.      Produk Tunggal Sulfonamide

Produk tunggal sulfonamide diantaranya: Sulfadiazin perak, suksinilsulfatiazol, sulfasetamid, sulfadiazin, sulfametoksazol, sulfasalazin, sulfisoksazol.

Adapun mekanisme kerja obat-obat golongan sulfa ialah dengan menjadi impermeabel terhadap asam folat, banyak bakteri harus tergantung pada kemampuannya untuk mensintesis asam folat dari PABA, pteridin dan glutamat. Sebaliknya, manusia tidak dapat mensintesis asam folat dan folat didapat dari vitamin dan makanannya. Karena strukturnya mirip PABA, sulfonamida berkompetisi dengan substrat ini untuk sintetase enzim dihidropteroat. Hal ini menghilangkan kofaktor esensial sel terhadap purin, pirimidin dan sintesis asam amino.

Obat-obat golongan sulfa biasanya digunakan sebagai antibiotik yang bersifat bakteriostatik. Obat-obat ini aktif terhadap enterobakteria, klamidia, pneumocytis dan nokardia.

b.       Produk Kombinasi Sulfonamid

Obat-Obat golongan sulfonamid biasa dikombinasikan dengan trimetropim ataupun kombinasi trisulfa. Contoh obat kombinasi sulfonamid : Co-trimazin yaitu kombinasi antara sulfadiazin dan trimetoprim, Co-Trimoxazol yaitu kombinasi antara sulfametoxazol dengan Trimetoprim.

1.      Kombinasi sulfonamid dengan Trimetoprim, menunjukan aksi sinergis karena dapat menghambat biosintesis asam dihidrofolat melalui dua jalur. Sulfonilamid dapat mempengaruhi penggabungan asam p-aminobenzoat dalam sintesis asam dihidropteroat, sedangkan trimetoprim, yang merupakan bagian struktur analog asam dihidrofolat, menghambat reduksi asam dihidrofolat menjadi asam tetrahidrofola, melalui interaksinya dengan enzim dihidrofolat reduktase. Afinita luas  trimetoprim terhadap enzim dihidrofolat reduktase bakteri 50000 kali lebih besar dibandingkan manusia. Kombinasi sulfonamid dengan trimetoprimdigunakan secara luas terutama untuk infeksi pada saluran seni,saluran nafas, saluran genital, infeksi kulit dan septikemi.

2.      Trisulfa adalah kombinasi dari tiga sulfonamida, biasanya solfadiazin, sulfamerazin,dan sulfametazin dalam perbandingan yang sama. Karena dosis obat hanya sepertiga dari dosis biasa dan daya larutnya masing-masing tidak saling mempengaruhi, maka bahaya kristaluria sangat diperkecil. Pemberian bikarbonat tidak diberikan lagi, cukup dengan minum lebih dari 1,5 liter air sehari selama pengobatan. Mekanisme kerjanya berdasarkan pencegahan sintesis (dehidro)Folat dalam kuman dengan cara antagonisme saingan dengan PABA.

3.      Co-trimoxazol adalah suatu kombinasi dari sulfametoxazol +trimetoprim dalam perbandiungan 5:1 (400mg+80mg). Trimetoprim memiliki daya kerja antibakteriil yang merupakan sulfonamid dengan menghambat enzim dihidrofolate reduktase. Aktifitasnya terhadap enzim bakteri ini 50.000 kali lebih besar dibanding dengan afinitasnya terhadap enzim manusia, yang merupakan dasar dari daya kerja selektivitasnya. Walaupun kedua komponen masing-masing hanya bersifat bakteriostatik, kombinasinya dapat berkhasiat bakterisid terhadap bakteri yang sama, juga terhadap salmonella, proteus, H.Influinzae. Co-trimoksasol biasa digunakan terutama untuk pengobatan infeksi saluran napas karena dapat memperkuat khasiatnya dan juga menurunkan resiko resistennya

4.      Kombinasi Sulfodoksin dan Pirimetamin ( Fansidar) digunakan sebagai profilaksis dan pengobatan malaria tropikal yang disebabkan oleh Plasmodium Falsiparum yang resisten terhadap Klorokuin.

5.      Kombinasi Sulfonamid dan Penisillin sesuai dengan aturan kemoterapetik sebetulnya penisillin tidak dapat dikombinasikan dengan bakteriostatik. Tetapi tidak terjadi antagonisme

E.     Golongan Sulfonilamid

Sulfonamida dapat dibagi menjadi dua kelompok, Antibiotik dan Non  Antibiotik.

1.       Antibiotik, contoh :

               a. sulfamethoxazole,

   b.  sulfisoxazole

               c. Sulfacetamide

2.      golongan sulfonilamid non antibiotik

contoh:

Clortiazid

Furosemid

Celecoxib